Сто двадцять перший сезон в історії МЛБ стартував 1 квітня і завершився 2 листопада 2021 року. Розклад ігор було опубліковано лігою 9 липня 2020 року. Регулярний чемпіонат завершився 3 жовтня.
Розклад Головної бейсбольної ліги – Major League Baseball schedule. Сезонний розклад Вищої ліги бейсболу (MLB) зазвичай складається зі 162 ігор для кожної з 30 команд з Американської ліги (AL) і Національної ліги (NL), які зіграли протягом приблизно шести місяців – загалом 2430 ігор, плюс постсезон.
У Головній лізі бейсболу (англ. MLB) і в безлічі інших ліг гра триває до 9 іннінгів. Команда гостей відбиває у верхній частині іннінгу (англ. top of the inning), тобто кількість пробіжок відображається у верхній частині табло.